Vėžinių ląstelių susidarymo etapai
Vėžinių ląstelių susidarymo etapai

Apie vėžines ląsteles kalbama daug. Kuo jos ypatingos? Tai pakitusios mūsų organizmo ląstelės, dėl neaiškių priežasčių pradėjusios nevaldomai dalytis. Kokie procesai tai sukelia? Žinoma, kad vėžinėse ląstelėse įvyksta genetiniai pokyčiai, valdantys ląstelės elgseną. Šiuos pakitimus gali lemti vidiniai veiksniai. Ląstelei dalijantis dvigubėja jos genetinė medžiaga, procese dalyvauja daugybė baltymų, fermentų, atsakingų už tikslų ir tvarkingą vyksmą. Tačiau kartais pasitaiko klaidų, kurių pasekmė – mutacija, pokytis genetiniame kode. Mutacijas genome taip pat gali sukelti ir įvairūs išoriniai veiksniai, tokie kaip ultravioletinė spinduliuotė, radiacija, užteršta aplinka, virusai ir net žmogaus gyvenimo būdas (maistas, rūkymas, alkoholio vartojimas) ar gyvenimo trukmė.
Mutacijos genetiniame kode nevienareikšmės, vienos ląstelės gyvenimui ir dalijimuisi jokios įtakos nedaro, kitos yra pavojingesnės, nes gali skatinti ląsteles dalytis. Vis dėlto viena mutacija dar nepakeis ląstelės. Tik susikaupus kritiniam mutacijų skaičiui prasideda akivaizdūs pokyčiai ląstelėje. Kiek mutacijų reikia, kad normali, sveika ląstelės taptų vėžinė, priklauso tiek nuo mutacijų tipo, tiek nuo pačių ląstelių prigimties. Mokslininkai yra sukaupę daug informacijos apie tai, kokios mutacijos ir jų kombinacijos gali lemti konkretaus tipo ląstelės supiktėjimą. Pradžioje pakitusios ląstelės ir jų palikuonys gali atrodyti normaliai, tačiau tokios ląstelės dalijasi per greit ir per daug, todėl susidaro ląstelių sankaupa. Vykstant tolesniam tokių mutavusių ląstelių dalijimuisi, vienoje jų, o gal keliose gali susiformuoti papildomos mutacijos, dar paspartinsiančios ląstelių dauginimąsi.
Paprastai normalioms ląstelėms reikalingas tam tikras signalas, pavyzdžiui, augimo veiksnių perduodamas signalas, kad galėtų dalytis, o pakitusios ląstelės jau gali dalytis ir nesant tokiam signalui. Tokios ląstelės tampa netaisyklingesnių formų ir dydžių – formuojasi auglys (navikas), kuris dažniausiai pradžioje nepažeidžia audinio ribų. Darinys gali išlikti ilgą laiką, tačiau dėl tolesnių pokyčių ląstelės įgyja naujų savybių ir pradeda skverbtis į aplinkinius audinius. Susidaręs navikas sutrikdo normalią organo funkciją ir pažeidžia aplinkinius audinius. Įprastai naviką sudaro daugiau nei milijardas ir daugiau ląstelių. Toliau progresuojant navikui, vėžinės ląstelės gali atsikabinti nuo gretimų sveikų ląstelių, kraujotakos sistema išplisti į kitus organizmo audinius ir ten pradėti formuoti naujus darinius – antrinius navikus. Šis procesas vadinamas metastazavimu. Dar svarbu, kad viena vėžinė ląstelė gali dalytis labai daug kartų. Suaugusio organizmo ląstelėms dalijantis po kiekvieno ciklo chromosomų DNR trumpėja. Chromosomų galams sutrumpėjus iki tam tikro kritinio ilgio, ląstelė nebegali dalytis ir dažniausiai žūsta. Neribotą dalijimosi potencialą turi tik audinių kamieninės ląstelės ar lytinės ląstelės dėl aktyvaus telomerazės fermento, atstatančio sutrumpėjusių chromosomų galus. Telomerazės aktyvumas būdingas vėžinėms ląstelėms ir iš dalies lemia begalinį jų dalijimąsi.
Vėžinės ląstelės auga, dalijasi išvengdamos normalių ląstelių apribojimų ir užima naujas teritorijas išstumdamos iš jų kitas ląsteles. Tačiau vien tik to joms neužtenka, kad galėtų išgyventi, vystytis, plisti ir nebūti sunaikintos. Mokslininkai išskyrė nemažai bruožų, kuriais apibūdinama pakitusių ląstelių išskirtinumas ir patvirtinama, kad ląstelė vėžinė. Keletą šių savybių ir aptarsime.
Praradusi gebėjimą dalytis, pažeista ar dėl kokių nors kitų su gyvybingumu nesuderinamų pokyčių audinio ląstelė žūsta. Ląstelės žūtis, jei tai nesusiję su kokia nors katastrofa, yra valdomas procesas, kuriame dalyvauja daugelis baltymų. Vieni baltymai atsakingi už ląstelės išsigelbėjimą, kiti, atvirkščiai, nulemia žūtį, treti yra šio proceso tarpininkai. Vėžinės ląstelės sugeba geriau išvengti žūties būtent dėl šių komponentų išbalansavimo, nes tokiose ląstelėse nustatoma daugiau išsigelbėjimą skatinančių veiksnių, o už žūtį atsakingi veiksniai nuslopinami. Taip ląstelė tampa atsparesnė poveikiui, kuris normaliomis sąlygomis sukeltų mirtinas pasekmes.
Ar bet kuri pakitusi organizmo ląstelė išaugs į aug­lį? Pasirodo, ne. Tyrimai rodo, kad imuninė sistema sėkmingai atpažįsta ir pašalina didžiąją dalį ląstelių, pradedančių kisti ir įgaunančių vėžinėms būdingus požymius. Ląstelės, kurių imuninė sistema nepašalino, pereina į kitą etapą, kai imuninė sistema kontroliuoja vėžinių ląstelių augimą, bet visiškai jų nepašalina. Šis etapas gali trukti ilgai, iki kelerių metų. Tada imuninio atsako išvengusios vėžinės ląstelės – nebeaptinkamos ir nebesunaikinamos, todėl toliau gali dalytis ir augti. Sakoma, vėžinės ląstelės „prisijaukino“ imuninę sistemą.
Vėžinėse ląstelėse gliukozės įsisavinama 100 kartų daugiau nei kaimyninėse. Jei gliukozė yra naudojama energijai gauti, vėžinėse ląstelėse tik dalis gliukozės suvartojama energijai gaminti, kita dalis naudojama sintezuoti naujiems baltymams, nukleorūgštims, lipidams, kurie reikalingi greitai augančioms ląstelėms.
Susidarius pakankamam ląstelių skaičiui, formuojasi navikas ir jo viduje esančioms ląstelėms pradeda trūkti maisto medžiagų. Auglys, užaugęs iki 2–3 mm3 dydžio, nebegali didėti be papildomo kraujagyslių tinklo. Kraujotakos sistema auglio ląsteles pasiekia maisto medžiagos ir yra pašalinami medžiagų apykaitos produktai. Kad pradėtų formuotis naviko augimui būtinas kraujagyslių tinklas, vėžinės ląstelės sintetina ir į aplinką išskiria kraujagyslių augimą skatinančius baltymus. Dažnai joms padeda ir cirkuliuojančios imuninės sistemos ląstelės. Tai paskatina procesus, reikalingus naujiems kapiliarams susiformuoti į subrendusias, su naviku susijusias kraujagysles.
Be to, per kraujagyslių sistemą vėžinės ląstelės išplinta į kitus organus. Dėl besitęsiančių genetinių pokyčių navikiniuose dariniuose atsiranda ląstelių, kurios pasižymi invaziniu fenotipu. Invazinės ląstelės reguliuoja ląstelių tarpusavio sukibimą, keičia jų susijungimą su užląsteline aplinka. Šie pokyčiai didina ląstelių judrumą ir jų gebėjimą atsiskirti nuo bendros naviko ląstelių masės. Judriosios ląstelės įsiveržia į kraujagysles ir kraujotakos ar limfotakos keliais pasiekia limfinius mazgus ar organus ir juose įsitvirtina. Palikusios kraujotaką ir atsidūrusios kitų organų paviršiuje vėžinės ląstelės gali likti ramybės būsenos arba pradėti dalytis taip suformuodamos naują naviką.
Navikas nėra vienatipis darinys – jį sudaro įvairios ląstelės. Pirmiausia tai vėžinės ląstelės, kurios tarpusavyje irgi gali skirtis, naviko mikroaplinkoje yra ir kraujagyslių, imuninės sistemos ląstelių, nustatoma ir leukocitų. Sąveika tarp šių ląstelių taip pat svarbi vėžio vystymuisi.
Pakitusios ląstelės šalinamos pasitelkus visas įmanomas priemones. Seniausiai žinomas ir vis dar aktualus mechaninis ląstelių pašalinimas, kai navikas tiesiog išpjaunamas. Tačiau šis metodas ne visuomet veiksmingas, ypač kai vėžinės ląstelės išplitusios į aplinkinius audinius. Tuomet taikomos ir kitos priemonės, tokios kaip radio­terapija, chemoterapija, imunoterapija. Radioterapija (arba spindulinis gydymas) – gydymas didelės energijos jonizuojančiąja spinduliuote. Chemoterapija – gydymas cheminiais preparatais, naikinančiais vėžines ląsteles. Cheminiai preparatai paveikia įvairius ląstelėje vykstančius procesus sukeldami kuo daugiau pažaidų, kad ši negalėtų dalytis, išgyventi ir žūtų. Pagaminta daugybė įvairiausių chemoterapinių vaistų, kurie naudojami po vieną ar yra derinami tarpusavyje. Nors kuriant chemoterapinius vaistus stengiamasi, kad jie veiktų tik greit besidalijančias vėžines ląsteles, tačiau žūsta ir daug sveikų ląstelių, todėl chemoterapiniams preparatams būdingas šalutinis poveikis.
Pastaraisiais metais vis aktualesnis taikinių teprapijos metodas, paremtas molekuliniais vėžinių ląstelių skirtumais, todėl nukreiptas būtent į jas. Tai gali būti pasyvi ir aktyvi imunoterapija. Taikant pasyvią imunoterapiją vėžinėms ląstelėms paveikti naudojami pagaminti antikūnai, kurie, prisijungdami prie specifinių baltymų ir juos nuslopindami, blokuoja tam tikrus vyksmus ląstelėje, todėl jos nustoja augti ir dalytis. Pavyzdžiui, vėžinės ląstelės paviršiuje turi daugiau epidermio augimo faktoriaus receptorių, nuslopinus šiuos receptorius antikūnais, signalas neperduodamas į ląstelės vidų, todėl ląstelės nustoja augti ir žūsta. Aktyvia imunoterapija stengiamasi sužadinti paties žmogaus imuninę sistemą pradėti kovoti su vėžinėmis ląstelėmis. Pirmieji tokie bandymai aprašyti dar XIX a., kai paruoštas bakterijų ekstraktas buvo suleistas ligoniui po oda ir sukeltu uždegimu bandyta aktyvinti imuninę sistemą. Sėkmingų atvejų, kai uždegimu sužadintos imuninės ląstelės pradeda kovoti ir su vėžinėmis, yra aprašyta literatūroje. Dabar niekas nebeleidžia bakterijų ekstraktų ligoniams, naudojamos kelios skirtingos strategijos, kai bandoma aktyvinti imuninę sistemą kovoti ir sunaikinti vėžines ląsteles. Pavyzdžiui, iš paciento išskiriamos imuninės sistemos ląstelės (dažnai tai būna dendritinės ląstelės), jos dirbtinėje terpėje padauginamos, stimuliuojamos ir suleidžiamos atgal pacientui.
Nepaisant gausių priemonių, kuriomis bandoma išgydyti žmones, vėžys iki šiol yra viena iš daugiausiai gyvybių nusinešančių ligų. Viena priežasčių – vėžinių ląstelių įvairovė ir jų gebėjimas prisitaikyti. Kadangi mutacijos, ląstelėje sukeliančios vėžinius pakitimus, varijuoja, priklausomai ne tik nuo vėžio formos, bet ir nuo konkretaus organizmo, vėžinės ląstelės gali būti atsparios vaistui dar prieš gydymą. Atsparumo formą lemia genetiniai veiksniai (įgimti arba atsiradę dėl mutacijų dar iki gydymo). Jei pradėjus gydymą vėžinės ląstelės buvo jautrios vaistui, tai ilgainiui (gydymas dažniausiai gana ilgas) gali atsirasti viena ar kelios ląstelės, kurios išgyveno vaisto poveikį ir tapo nebejautrios. Taigi dėl pokyčių ląstelėje įgyjamas atsparumas. Nors jautrios ląstelės žūsta, atspariosios gali toliau augti ir dalytis. Jei gydymo pradžioje navikas mažėja, vėliau jis nustoja mažėti ar net atsistato. Atsparumas vaistams gali išsivystyti dėl įvairių pokyčių ir priežasčių:
1. Labai dažnai vaistai patenka neaktyvių pirmtakų forma ir ląstelės viduje, pasitelkus įvairius fermentus, yra verčiami aktyviais junginiais, atliekančiais tam tikrą funkciją. Jei dėl įvairių pokyčių nuslopinama fermentų, dalyvaujančių aktyvuojant junginius, veikla, vaistas taip ir lieka neaktyvios formos.
2. Kiekvienas vaistas turi savo taikinį, jei taikinys pakinta taip, kad vaistas jo nebeatpažįsta, poveikio nebus.
3. Ląstelėje gali būti aktyvinami įvairūs fermentai, kurie į vidų patekusį vaistą gali modifikuoti, suskaidyti, t. y. išveiklinti.
4. Kad ląstelėje vyktų tam tikras veiksmas, yra perduodama informacija-signalas per tarpininkus. Jei šioje grandinėje atsiras tam tikrų pažeidimų, trūkių, informacijos perdavimas gali sulėtėti arba visai nurūkti. Jei veikiant vaistui nutrūksta nors viena informacijos perdavimo grandis, norimo efekto taip pat galima nesulaukti.
5. Dauguma medžiagų į ląstelę patenka tam tikromis pernašos sistemomis. Sutrikus šioms sistemoms, vaistas beveik nepateks arba visai nepateks į ląstelę. Negana to, kiekviena ląstelė turi tam tikrą nešiklių sistemą, kurią pasitelkus šalinamos nereikalingos, toksiškos medžiagos. Atspariose ląstelėse dažnai yra didesnis vaistus šalinančių sistemų kiekis, todėl neretai vaistas pašalinamas net nepasiekęs taikinio. Sumenkus vaisto koncentracijai ląstelės viduje, sumažėja jo sąveika su taikiniu, o kartu ir poveikis.
6. Gali sustiprėti vaisto padarytos žalos atstatymas – ląstelės gebėjimas ištaisyti tiesiogines pažaidas.
Paminėtina, jog atsparumas gali išsivystyti vienam konkrečiam vaistui ar jam struktūriškai giminingiems junginiams. Jeigu įgyjamas atsparumas didelei vaistų grupei, ypač sunku skirti gydymą. Tai vadinama daugiavaisčiu atsparumu.
Itin svarbi mokslinių tyrimų sritis yra atsparumas vaistams. Gydymas nuo pradžių būtų sėkmingas nustačius, ar konkrečios vėžinės ląstelės yra jautrios pasirinktam vaistui arba gydymo būdui. Todėl ieškoma įvairių biožymenų, pagal kuriuos mokslininkai nustatytų ne tik ląstelių jautrumą, bet ir prognozuotų jų atsaką. Tyrimams naudojamos įvairios priemonės, pavyzdžiui, lyginama skirtingų baltymų, miRNR raiška vaistams atspariose ir neatspariose ląstelėse, aiškinamasi, kaip galėjo pakisti įvairūs procesai ir ar tai svarbu atsparumo susidarymui. Tokie tyrimai atliekami ir Vilniaus universitete, bendradarbiaujant Gyvybės mokslo centro, Valstybinio patologijos centro, VšĮ Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų filialo mokslininkams ir įgyvendinant Nacionalinės mokslo programos „Sveikas senėjimas“ projektą „Nauji žymenys storosios žarnos vėžio individualizuotai terapijai: proteomika, mikroRNRomika, klinika“.

Išsivystančio atsparumo vaistams priežastys
Išsivystančio atsparumo vaistams priežastys